Ceci est une traduction de l'article suivant : McCutcheon, R. A., Reis Marques, T., & Howes, O. D. (2019). Schizophrenia—An Overview. JAMA Psychiatry, 1. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.3

Il permet d'avoir une bonne vue d'ensemble sur ce trouble. C'est parti :

IMPORTANCE

La schizophrénie est une maladie mentale courante et grave que la plupart des cliniciens rencontrent régulièrement dans leur pratique. Ce rapport présente une vue d'ensemble des caractéristiques cliniques, de l'épidémiologie, de la génétique, des neurosciences et de la psychopharmacologie de la schizophrénie, afin de fournir une base pour comprendre ce trouble et son traitement. Cette revue éducative est intégrée à un cas clinique afin de mettre en évidence la façon dont les résultats des recherches récentes peuvent éclairer la compréhension clinique.

OBSERVATIONS

Le premier thème abordé est le rôle des facteurs de risque environnementaux et génétiques au début de la vie dans l'altération des trajectoires neurodéveloppementales qui prédisposent un individu au trouble et conduisent au développement de symptômes prodromiques. Le deuxième thème est le rôle du déséquilibre cortical excitateur inhibiteur dans le développement des symptômes cognitifs et négatifs du trouble. Le troisième thème porte sur le rôle des facteurs de stress psychosociaux, des facteurs psychologiques et du dysfonctionnement sous-cortical de la dopamine dans l'apparition des symptômes positifs du trouble. Le dernier thème aborde les mécanismes qui sous-tendent le traitement de la schizophrénie et les effets indésirables courants du traitement.

CONCLUSIONS ET PERTINENCE

La schizophrénie a une présentation complexe et une cause multifactorielle. Néanmoins, les progrès des neurosciences ont permis d'identifier le rôle de circuits clés, impliquant notamment les régions frontales, temporales et mésostriatales du cerveau, dans le développement des symptômes positifs, négatifs et cognitifs. Les traitements pharmacologiques actuels utilisent le même mécanisme, à savoir le blocage des récepteurs D 2 de la dopamine, ce qui contribue à leurs effets indésirables. Cependant, les mécanismes de circuit discutés ici identifient de nouvelles cibles potentielles de traitement qui peuvent être particulièrement bénéfiques dans les domaines de symptômes qui ne sont pas bien desservis par les médicaments existants. Le défi clinique¹ de ce numéro du JAMA Psychiatry décrit un patient que les cliniciens connaissent bien : une jeune femme qui développe des hallucinations auditives, des croyances inhabituelles et une détérioration des capacités cognitives et de la fonction sociale, et qui est diagnostiquée schizophrène au début de l'âge adulte. Le diagnostic de schizophrénie repose sur une évaluation clinique. En réponse aux préoccupations concernant la fiabilité du diagnostic, les premières descriptions narratives du trouble ont été remplacées par des critères codifiés (encadré). Les symptômes positifs, tels que le délire et les hallucinations, sont souvent la raison pour laquelle le patient se présente au clinicien. Cependant, le trouble est également associé à des symptômes négatifs, tels que la démotivation et le retrait social, ainsi qu'à des symptômes cognitifs, notamment des déficits de la mémoire de travail, des fonctions exécutives et de la vitesse de traitement. Si les descriptions les plus récentes mettent l'accent sur les symptômes positifs (encadré), les conceptualisations antérieures considéraient les symptômes négatifs comme des caractéristiques essentielles du trouble² et les symptômes négatifs et cognitifs contribuent de manière substantielle à la charge à long terme associée au trouble.³ Le trouble apparaît généralement au début de l'âge adulte et une période prodromique précède fréquemment le premier épisode psychotique (figure 1).

La schizophrénie a une prévalence sur la vie entière d'environ 1 %⁴ et représente un fardeau énorme pour les soins de santé, avec des coûts annuels associés aux États-Unis estimés à plus de 150 milliards de dollars⁵. Le fait qu'un trouble touchant environ 1 % de la population soit associé à de tels coûts s'explique par le fait que la maladie se déclare généralement au début de l'âge adulte et par les altérations à long terme des fonctions sociales et professionnelles associées à la maladie (figure 1).⁶ Le trouble est également associé à une espérance de vie réduite : une personne atteinte de schizophrénie a une espérance de vie moyenne inférieure d'environ 15 ans à celle de la population générale et un risque de 5 % à 10 % de décès par suicide au cours de sa vie.⁷ Dans cette revue, nous examinons les résultats de la recherche épidémiologique, génétique, neuro-imagerie et préclinique afin de donner une vue d'ensemble de la schizophrénie et d'examiner les lacunes qui subsistent dans les connaissances.

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Encadré. Critères du DSM-5 pour la schizophrénie

Les critères A, B et C doivent être remplis et d'autres causes de symptômes doivent être exclues.

Deux ou plusieurs des symptômes suivants doivent être présents pendant une période d'un mois ou plus, et au moins l'un d'entre eux doit correspondre à l'item 1, 2 ou 3 :

1. Délires

2. Hallucinations

3. Discours désorganisé

4. Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique

5. Symptômes négatifs, tels qu'une diminution de l'expression émotionnelle

Altération d'un des principaux domaines de fonctionnement (travail, relations interpersonnelles ou soins personnels) pendant une période substantielle depuis le début de la perturbation.

Certains signes du trouble doivent persister pendant une période continue d'au moins 6 mois. Cette période de six mois doit comprendre au moins un mois de symptômes (ou moins, en cas de traitement) répondant au critère A (symptômes de la phase active) et peut inclure des périodes de symptômes résiduels. Pendant les périodes résiduelles, seuls les symptômes négatifs peuvent être présents.

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Thème 1 : Convergence des facteurs de risque génétiques et environnementaux précoces sur le développement neurologique

Le patient du cas du Défi clinique 1 a des antécédents de complications périnatales. Bien que la schizophrénie apparaisse généralement au début de l'âge adulte, de nombreux éléments indiquent que sa pathogenèse commence tôt dans le développement neurologique.⁸ Ces éléments comprennent des taux accrus d'adversité in utero, tels que les infections maternelles et la famine pendant la grossesse, et des complications obstétriques, y compris la naissance prématurée et la pré-éclampsie.^9-11 Il existe également des preuves de perturbation du développement neurologique précoce, telles que des marqueurs cutanés d'altération du développement ectodermique et de légères déficiences cognitives et motrices pendant l'enfance.^9,12 Ces déficiences peuvent se manifester par un retard scolaire par rapport à ses pairs, comme c'est le cas pour la patiente du Défi clinique.¹

Le patient en question a également des antécédents familiaux de schizophrénie. Des études sur les jumeaux et d'autres études ont régulièrement montré que la schizophrénie a une forte composante génétique, l'héritabilité étant estimée à environ 80 %.¹³ L'héritabilité se réfère à la part de la variabilité du trait dans la population qui est attribuable à la variation génétique interindividuelle et ne permet pas d'estimer le risque au niveau individuel ou d'identifier des loci génétiques spécifiques associés au trouble. Ces dernières années, les progrès technologiques et la baisse des coûts ont rendu possibles les études d'association à l'échelle du génome (GWAS), permettant une approche non biaisée et fondée sur des données pour identifier les loci associés à la schizophrénie.¹⁴ Les études d'association à l'échelle du génome montrent que de multiples variants communs, chacun ayant un faible effet, sont associés à la schizophrénie. Après ajustement en fonction du nombre de tests, plus de 100 loci sont significativement associés à la schizophrénie.¹⁴ Ainsi, la schizophrénie, comme beaucoup d'autres maladies courantes, est un trouble polygénique chez la plupart des patients. Le développement des études d'association pangénomique a également permis de construire des scores de risque polygénique, qui fournissent un résumé du risque génétique de la maladie sur la base du nombre d'allèles à risque que possède un individu, pondéré par le rapport de cotes associé à chaque allèle. Il existe également des variantes génétiques impliquant la suppression ou la duplication de sections d'ADN (variantes de nombre de copies) qui sont associées à un risque fortement accru de schizophrénie en soi, mais qui ne se retrouvent que chez 2 à 3 % des personnes présentant des cas de schizophrénie. L'un des mieux établis est une délétion de plusieurs mégabases d'ADN au niveau du chromosome 22q11.2, qui est associée à un risque de 30 à 40 % de développer une schizophrénie au cours de la vie.^15,16 Il faut également reconnaître que, comme pour les facteurs de risque environnementaux, de nombreuses variantes génétiques associées à la schizophrénie peuvent également être associées à d'autres troubles psychiatriques, ce qui suggère un chevauchement des facteurs de risque et, potentiellement, des mécanismes.

Cependant, même chez les vrais jumeaux, la concordance par paire pour la schizophrénie n'est que d'environ 50 %.¹⁷ Cela souligne l'importance des facteurs environnementaux et de leurs interactions avec les facteurs génétiques pour augmenter le risque de schizophrénie. Par exemple, Ursini et al¹⁸ ont récemment démontré que le risque de schizophrénie expliqué par les scores de risque polygénique était cinq fois plus élevé chez les personnes ayant connu des complications périnatales, ce qui indique une interaction entre les facteurs de risque génétiques et obstétriques. En outre, chez les personnes n'ayant pas connu de complications obstétricales, le score de risque n'a pas permis de différencier les patientes des participants de contrôle. Il est intéressant de noter que ce sont les gènes fortement exprimés dans le placenta qui expliquent ces résultats, ce qui suggère que certaines variantes de risque de schizophrénie agissent en augmentant les résultats (ou peut-être la probabilité) des risques environnementaux, tels que les complications obstétricales, qui peuvent alors perturber le développement du cerveau.¹⁹

Plusieurs stratégies ont été utilisées pour identifier les voies moléculaires à partir des résultats des études d'association pangénomique. Une approche a utilisé les données d'expression génique de plus de 500 cerveaux pour comparer les individus atteints ou non de schizophrénie.²⁰ Les gènes pertinents ont été identifiés en examinant comment les données d'expression génique reflétaient les loci impliqués par les GWAS, et ces gènes ont ensuite été testés dans des systèmes modèles pour évaluer la pertinence fonctionnelle.²⁰ Ce processus a permis d'identifier les gènes impliqués dans la régulation de la membrane postsynaptique, la transmission synaptique et les canaux potassiques voltage-gated comme étant associés à la schizophrénie. Une approche complémentaire axée sur les données a permis de mettre en correspondance les résultats de l'étude d'association pangénomique avec les profils d'expression génique de différents types de cellules neuronales afin d'identifier les types de cellules susceptibles d'être affectés par les variantes de la schizophrénie. Ces résultats ont montré que les gènes associés au risque de schizophrénie ne sont pas exprimés dans toutes les populations neuronales, mais qu'ils le sont spécifiquement dans les cellules pyramidales de l'hippocampe, les neurones à épines moyennes et les interneurones corticaux²¹. Une troisième approche fondée sur des hypothèses a étudié le locus du complément 4 (C4) au sein du complexe majeur d'histocompatibilité, l'un des loci les plus fortement associés à la schizophrénie.²² Avec des travaux ultérieurs, cela indique que l'élimination synaptique par la microglie, médiée par le complément, est perturbée chez les personnes atteintes de schizophrénie.²³ Plusieurs voies identifiées par les études génétiques ont également été mises en cause par les études post-mortem, y compris les découvertes de niveaux inférieurs de protéines synaptiques, d'épines dendritiques et de marqueurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) -ergiques et glutamatergiques chez les personnes atteintes de schizophrénie par rapport aux participants de contrôle.^24,25 Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent qu'un fonctionnement aberrant du complément et des systèmes microgliaux dans la schizophrénie peut conduire à la perte d'épines dendritiques. Les conséquences potentielles de ce phénomène sont abordées dans le thème 2.

Dans l'ensemble, la recherche suggère que les facteurs de risque génétiques et environnementaux précoces perturbent le développement du cerveau, en particulier dans certains sous-types neuronaux et certaines régions cérébrales. Le risque de développer une schizophrénie s'en trouve accru (figure 1).

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Thème 2 : Déséquilibre cortical excitateur-inhibiteur et développement des symptômes cognitifs et négatifs

La schizophrénie se développe généralement au début de l'âge adulte, comme on l'a vu dans le cas du Défi clinique¹ ; elle est rare avant l'âge de 16 ans. Cela montre qu'en plus des facteurs génétiques et des facteurs liés au développement précoce évoqués ci-dessus, d'autres facteurs agissent plus tard et conduisent au trouble (figure 1 et figure 2). La patiente du Défi clinique¹ a rapporté qu'elle avait commencé à prendre du retard dans son travail scolaire au début de l'adolescence et qu'elle avait remarqué des difficultés de mémoire croissantes avant son premier épisode psychotique. Les déficits cognitifs et les symptômes négatifs observés dans la schizophrénie attirent peut-être moins l'attention clinique que les symptômes positifs, mais ils sont responsables d'une grande partie de la morbidité associée à ce trouble.²⁶ Ils commencent généralement avant l'apparition du premier épisode psychotique,²⁷ les fonctions cognitives étant considérablement plus faibles chez les personnes risquant de développer une schizophrénie que chez les individus témoins appariés.²⁸

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Figure 1. L'évolution clinique de la schizophrénie. - Les personnes qui développent par la suite une schizophrénie peuvent présenter de subtiles déviations motrices et cognitives pendant l'enfance, mais ne présentent pas les retards de développement marqués associés à l'autisme et aux déficiences intellectuelles. À la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte, une phase prodromique caractérisée par des symptômes psychotiques, négatifs et cognitifs atténués et une déficience fonctionnelle précède souvent le premier épisode psychotique. Le premier épisode psychotique survient lorsque les symptômes atteignent le seuil requis pour un diagnostic clinique, par opposition aux symptômes sous-seuils observés dans le prodrome (bien qu'ils puissent encore être débilitants). Le premier épisode psychotique est souvent le premier contact avec les services, bien que les patients cherchent de plus en plus à obtenir de l'aide au cours de la période prodromique. Les symptômes positifs répondent généralement bien aux médicaments antipsychotiques, mais les symptômes négatifs et cognitifs répondent moins bien et peuvent même être exacerbés par les médicaments antipsychotiques dans certains cas. La plupart des patients rechutent après l'arrêt du traitement antipsychotique, mais le risque de rechute est réduit par la poursuite du traitement antipsychotique, même lorsque les symptômes psychotiques ont complètement disparu. Cette figure met également en évidence certains facteurs de risque clés pour le développement de la schizophrénie, ainsi que des changements neurobiologiques considérés comme pertinents pour le développement des symptômes. Il convient de noter que l'altération de la synaptogenèse et de l'élagage synaptique n'a pas été clairement démontrée in vivo, et que la chronologie précise de tous les changements énumérés n'est pas claire.

Le développement neurologique précoce se caractérise par la production de connexions synaptiques, qui se poursuit pendant l'enfance avant de passer à l'adolescence à l'élagage synaptique, de sorte que le nombre de synapses chez un adulte est environ la moitié de celui d'un jeune enfant.²⁹ Les conséquences à grande échelle de ce phénomène peuvent être observées dans les réductions du volume de matière grise au cours de l'adolescence et au début de l'âge adulte et dans la réorganisation concomitante des réseaux cérébraux tant structurels que fonctionnels.³⁰ Une hypothèse de longue date propose que ces processus soient perturbés dans la schizophrénie, conduisant à des altérations généralisées de la communication neuronale et au développement de déficits cognitifs chez les personnes atteintes de ce trouble.³¹ À l'appui de ce point de vue, des études d'imagerie ont montré que les trajectoires normales de développement sont perturbées dans la schizophrénie, avec une perte accrue de matière grise et une organisation aberrante des réseaux apparaissant dès le début de la maladie, et que cela est associé à des déficits cognitifs^32-35.

Les circuits neuronaux responsables des réseaux cérébraux fonctionnels et de la cognition ont été largement étudiés. De nombreux processus cognitifs, tels que la mémoire de travail, sont sous-tendus par des oscillations neuronales synchronisées³⁶, en particulier celles qui se produisent à environ 40 hertz, appelées oscillations gamma. Ces oscillations sont à la base des fluctuations lentes de l'activité neuronale observées à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et, en tant que telles, jouent un rôle majeur dans la détermination de l'architecture des réseaux cérébraux fonctionnels.^37,38 Chez les individus sains, ces oscillations neuronales et ces réseaux fonctionnels ont été associés à un large éventail d'aptitudes cognitives.³⁹ Dans le cas de la schizophrénie, des études électrophysiologiques ont systématiquement montré une synchronisation perturbée des oscillations neuronales chez les patients souffrant de schizophrénie chronique et d'un premier épisode de psychose,⁴⁰ et ces anomalies ont été associées à des symptômes cognitifs et négatifs.^40,41 Ces oscillations sont le résultat d'un équilibre finement réglé entre des groupes de neurones inhibiteurs et excitateurs (figure 3). En particulier, les interneurones GABAergiques jouent un rôle central dans la régulation de l'allumage rapide des neurones pyramidaux nécessaire à la génération de ces rythmes à haute fréquence.^40,42

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Figure 2. Circuits corticaux, oscillations neuronales et réseaux cérébraux dans la schizophrénie. - A : Chez les individus sains, la sortie excitatrice des cellules pyramidales corticales est tempérée secondairement par l'inhibition de l'acide gamma aminobutyrique (GABA) par les interneurones. L'interaction entre les neurones excitateurs et inhibiteurs génère des oscillations gamma, qui sont à leur tour essentielles à la génération de fluctuations lentes de l'activité neuronale qui sous-tendent les réseaux cérébraux fonctionnels. B : Chez les personnes atteintes de schizophrénie, plusieurs mécanismes semblent être altérés dans ces circuits corticaux. La perte des épines dendritiques des cellules pyramidales entraîne une réduction nette de l'activité excitatrice (1) ; la réduction de l'apport excitateur aux interneurones GABAergiques entraîne une réduction de l'inhibition des cellules pyramidales (2) ; et une réduction de l'inhibition des cellules pyramidales par les interneurones se produit (3). Il est proposé que ces altérations conduisent à une activité gamma aberrante et à un dysfonctionnement des réseaux fonctionnels, contribuant ainsi aux symptômes cognitifs et négatifs de la maladie.

Les études post-mortem permettent de mieux comprendre les altérations moléculaires qui pourraient être à l'origine des oscillations neuronales et du dysfonctionnement du réseau observés chez les personnes atteintes de schizophrénie (Figure 3). Ces études ont révélé une plus faible densité d'épines dendritiques sur les neurones pyramidaux⁴³ , des niveaux inférieurs d'ARN messager de parvalbumine et de marqueurs d'autres sous-types d'interneurones inhibiteurs⁴³, ainsi que des niveaux inférieurs d'ARN messager de glutamate décarboxylase 67 (GAD67) et de protéine GAD67, une enzyme impliquée dans la synthèse du GABA, qui suggèrent ensemble que les mécanismes inhibiteurs sont altérés44 . Comme indiqué dans le thème 1, on pense que la microglie joue un rôle clé dans l'élagage des synapses,^22,23,45 et il existe des preuves in vivo d'une altération des marqueurs microgliaux chez les personnes atteintes de schizophrénie.^45,46 Cela suggère que la perturbation de l'élagage synaptique pourrait contribuer à la diminution du nombre d'épines dendritiques chez les personnes atteintes, ce qui affecterait à son tour l'activité excitatrice des cellules pyramidales.⁴⁷ Les anomalies de la fonction du récepteur N-méthyl-D-aspartate et de la signalisation glutamatergique peuvent également contribuer à la perturbation de l'équilibre excitateur-inhibiteur.48 Ensemble, ces perturbations ont le potentiel de conduire à des anomalies, telles que l'altération des oscillations gamma et la perturbation de la coordination des fonctions cérébrales, conduisant à une organisation aberrante des réseaux cérébraux fonctionnels. Cette fonction neuronale perturbée peut alors contribuer au développement de symptômes cognitifs et de symptômes négatifs primaires.^42,43

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Thème 3 : Dysrégulation sous-corticale de la dopamine et apparition de la psychose

Le patient du Défi clinique¹ appartient à une minorité raciale/ethnique et a grandi dans une ville à forte densité de population. Ces facteurs et plusieurs autres facteurs de risque environnementaux ultérieurs sont associés à un risque accru de développer une schizophrénie (tableau). Les recherches indiquent qu'il est peu probable que ces associations résultent de différences génétiques entre les membres de différentes races/ethnies ou de préjugés chez les cliniciens⁵⁰ et qu'elles exercent plutôt leur influence par le biais de réactions aberrantes dans le circuit de la réponse au stress, en particulier l'amygdale et le cortex frontal, qui conduiraient à une sensibilisation du système dopaminergique sous-cortical (figure 3).^51-56 D'autres facteurs psychosociaux stressants, tels que les événements de la vie, augmentent également le risque de développer une schizophrénie.⁵⁷ C'est ce que montre la patiente du Défi clinique1, dont le décès du père a précédé l'apparition du premier épisode de psychose.

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Figure 3. Stress, dopamine et psychose. - Les facteurs de stress psychosociaux sensibilisent le système dopaminergique sous-cortical afin d'augmenter la réponse aux déclencheurs ultérieurs, tandis que les déficits corticaux signifient que le contrôle régulateur est également altéré. Les déclencheurs ultérieurs, tels que le stress, entraînent alors une libération inappropriée de dopamine au niveau du striatum. Cela conduit à l'attribution aberrante d'importance aux stimuli et au développement de symptômes psychotiques. La psychose elle-même est stressante, ce qui peut entraîner un retour d'information qui perturbe encore plus le système.

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Tableau des facteurs de risque liés au déclenchement de la schizophrénie.

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Plusieurs sources de données indiquent que le dérèglement sous-cortical de la dopamine joue un rôle dans le développement de la psychose, notamment des études montrant que les amphétamines et d'autres drogues qui libèrent de la dopamine induisent des symptômes psychotiques chez des volontaires sains et aggravent les symptômes chez les patients atteints de schizophrénie.^58,59 Les études d'imagerie moléculaire ont permis de mieux comprendre la nature et la localisation anatomique des altérations de la dopamine dans la schizophrénie. Elles démontrent in vivo que la capacité de synthèse et de libération de la dopamine striatale est plus élevée chez les patients que chez les participants témoins et qu'une plus grande libération de dopamine après l'administration d'amphétamine est directement associée à l'aggravation des symptômes psychotiques chez les patients.^59-62 En outre, la capacité de synthèse de la dopamine striatale est plus élevée dans la phase prodromique^63,64, est spécifique aux individus en état prodromique qui développent une psychose⁶⁵, et s'aggrave avec l'apparition de la psychose.⁶⁶ Avec les preuves que l'épuisement des niveaux de dopamine striatale⁶⁷ ou le blocage des récepteurs de la dopamine réduit les symptômes psychotiques chez les patients, cela suggère que le dérèglement de la dopamine est probablement une voie finale commune vers la psychose chez la plupart des patients.

Des études visant à comprendre le rôle de la dopamine mésostriatale dans le fonctionnement normal du cerveau indiquent comment la perturbation de ce système pourrait potentiellement conduire aux croyances délirantes décrites dans le Défi clinique.¹ Des travaux précliniques ont démontré que l'activité des neurones dopaminergiques mésostriataux est associée à l'écart entre les récompenses attendues et les récompenses réelles, ce que l'on appelle un signal d'erreur de prédiction de la récompense.⁶⁸ Il a ensuite été démontré qu'en plus de signaler les informations associées à la récompense, les tirs des neurones dopaminergiques codent les stimuli aversifs et autres stimuli non gratifiants^69,70 et sont spécifiquement impliqués dans la mise à jour des croyances après des stimuli significatifs, par opposition à des stimuli simplement surprenants⁷¹.

Des données provenant de nombreuses modalités suggèrent que la schizophrénie est associée à un dérèglement du tir des neurones dopaminergiques mésostriataux⁷², ce qui signifie que la signalisation de la dopamine est découplée des stimuli saillants. Cela fournit une explication neuroscientifique à des phénomènes cliniques fréquemment décrits par les patients, comme la patiente du défi clinique1 qui attribue une importance particulière au numéro de la maison de son voisin sans raison évidente. Plusieurs facteurs peuvent alors contribuer au développement et au contenu des croyances délirantes. Les expériences vécues dans la petite enfance, telles que les brimades ou la maltraitance, peuvent entraîner des biais cognitifs, comme la tendance à considérer les événements négatifs comme résultant des actes hostiles d'autrui. Ces biais cognitifs sont plus fréquents chez les personnes présentant un risque de schizophrénie.⁷⁴ On le voit dans le Défi clinique¹ : la patiente avait été victime de brimades à l'école et avait développé un schéma cognitif selon lequel les gens étaient généralement menaçants et n'étaient pas dignes de confiance.⁷⁵ Compte tenu de ces expériences et des biais cognitifs qu'elle avait développés en conséquence, il est facile de comprendre pourquoi elle pouvait arriver à une interprétation persécutrice de son expérience et conclure qu'il y avait quelque chose d'extrêmement pertinent à propos de ses voisins. Il est également pertinent que la signalisation dopaminergique dans le striatum dorsal ait été associée à la menace, car il s'agit du site où le dérèglement dopaminergique est le plus important dans la schizophrénie et qui contribue donc potentiellement au fait que les délires ont souvent un contenu persécutoire.^60,69

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Thème 4 : Traitements actuels de la schizophrénie

Dans le Défi clinique¹, la patiente s'est vu prescrire de l'amisulpride et ses symptômes psychotiques se sont améliorés, mais elle a ensuite développé des effets indésirables extrapyramidaux, qui se sont améliorés après une réduction de la posologie. Ces effets indésirables peuvent être compris en termes de neurobiologie de la schizophrénie et de mécanisme des drogues antipsychotiques. Tous les traitements pharmacologiques actuels de la schizophrénie sont des bloqueurs des récepteurs D 2 de la dopamine, et les études de tomographie par émission de positons (TEP) chez les patients concernés montrent qu'une occupation importante des récepteurs D 2 de la dopamine, généralement supérieure à 60 %, est nécessaire pour obtenir une forte probabilité de réponse.⁷⁶ Les données du thème 3 fournissent une explication de cette efficacité, car elles indiquent que le blocage des récepteurs D 2 atténue les conséquences d'une libération dérégulée de la dopamine au niveau du striatum. Les études de tomographie par émission de positrons ont montré que les effets indésirables associés au mouvement deviennent plus probables lorsque le taux d'occupation de la D 2 est plus élevé, généralement supérieur à 80 %, ce qui explique ces effets indésirables courants et suggère une fenêtre thérapeutique pour le traitement (figure 4).⁷⁷

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Figure 4. Bloqueurs des récepteurs de la dopamine, réponse au traitement et effets indésirables. - Des études de tomographie par émission de positons portant sur des drogues antipsychotiques antagonistes des récepteurs D2 ont montré qu'une occupation des récepteurs D2 striataux supérieure à 60 % est généralement nécessaire pour que le patient ait une forte probabilité d'amélioration, mais que des niveaux d'occupation supérieurs à 80 % sont associés à une forte probabilité d'effets indésirables sur le plan de la motricité. Cela suggère qu'il existe une fenêtre thérapeutique d'environ 60% à 80% d'occupation des récepteurs D2 par les drogues antipsychotiques qui équilibre une forte probabilité d'amélioration avec un faible risque d'effets indésirables sur la motricité. Heureusement, les doses autorisées pour la plupart des drogues antipsychotiques récemment homologuées correspondent généralement à cette plage d'occupation. Il existe des exceptions à cette fenêtre thérapeutique ; par exemple, les personnes ayant un métabolisme rapide peuvent avoir besoin de doses plus élevées, les agonistes partiels occupent une plus grande proportion des récepteurs D2, et la clozapine conduit généralement à des niveaux plus faibles d'occupation D2. Des études de tomographie par émission de positons ont également montré qu'un taux élevé d'occupation des récepteurs D2 ne garantit pas une réponse, ce qui indique que si l'occupation des récepteurs D2 est nécessaire chez la plupart des patients, elle n'est pas suffisante chez certains d'entre eux.

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Les études TEP prospectives portant sur l'occupation des récepteurs et la réponse clinique ont généralement étudié les réponses à court terme chez des patients pendant quelques semaines. Or, le traitement de la schizophrénie est généralement administré à long terme et, à notre connaissance, on ne sait pas si le même niveau d'occupation des récepteurs D 2 utilisé pour le traitement à court terme est nécessaire pendant des mois pour réduire le risque de rechute. Une autre question potentielle est de savoir si le traitement à long terme induit des changements dans le système dopaminergique. Il existe des preuves (bien que limitées) que le traitement à long terme avec des bloqueurs D2 puissants peut être associé à une augmentation des niveaux de récepteurs D2 striataux chez certains patients.⁷⁸ Cependant, cela a été observé chez des patients prenant des doses relativement élevées de drogues antipsychotiques de première génération plutôt que des drogues antipsychotiques de deuxième génération généralement utilisées à l'heure actuelle, et doit encore être démontré dans des études prospectives.

Après une résolution initiale de ses symptômes positifs, la patiente du Défi clinique 1 a ensuite interrompu son traitement et a connu une rechute de ses symptômes positifs. Les drogues antipsychotiques semblent avoir peu d'association avec la fonction dopaminergique présynaptique⁷⁹ et peuvent en effet sensibiliser le système dopaminergique.^78,80 Étant donné l'absence de toute association permanente avec un dysfonctionnement dopaminergique sous-jacent, les taux élevés de rechute après l'arrêt du traitement antipsychotique sont attendus, et un traitement d'entretien à long terme est recommandé dans les directives cliniques.⁸¹

Bien que les symptômes positifs se soient améliorés avec le traitement dans le cas du Clinical Challenge¹, les symptômes négatifs et cognitifs n'ont pas montré d'amélioration. Il existe peu de preuves que les drogues antipsychotiques améliorent substantiellement les symptômes négatifs et cognitifs, sauf dans les situations où ceux-ci sont secondaires aux symptômes positifs. Comme nous l'avons vu, cela n'est pas surprenant, car ces symptômes résultent très probablement de la perturbation des circuits corticaux plutôt que de la signalisation dopaminergique striatale.

Des traitements psychologiques de la psychose ont également été mis au point. Ces approches peuvent aider les individus à aborder les schémas cognitifs biaisés et à réévaluer les symptômes psychotiques. Cela peut permettre de rompre le cycle (figure 3) dans lequel le stress lié à l'expérience de la psychose est lui-même un facteur d'exacerbation et de perpétuation. L'émotion fortement exprimée, un style de communication caractérisé par des commentaires critiques, de l'hostilité et un engagement émotionnel excessif envers les personnes atteintes de schizophrénie, est associée à des taux accrus de rechute, et les thérapies visant à remédier à une communication familiale inadaptée se sont également révélées efficaces.⁸² Cependant, les traitements psychologiques semblent également avoir des associations minimales avec les symptômes cognitifs et négatifs.⁸³