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Des variantes génétiques similaires semblent être à l'origine d'un certain nombre de troubles psychiatriques. Dans une étude portant sur 200 000 personnes (8), la schizophrénie présentait une corrélation significative avec la plupart des autres troubles. En revanche, certains troubles tels que le syndrome de stress post-traumatique (PTSD) ne présentaient que de faibles corrélations avec d'autres pathologies. - Marshall, M. (2020). The hidden links between mental disorders. Nature, 581(7806), 19–21. doi:10.1038/d41586-020-00922-8

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Je trouve intéressant de vous partager l'article publié dans Nature en 2020 en lien avec cette carte :

Les racines de la maladie mentale.

Les chercheurs commencent à démêler la biologie commune qui relie des troubles psychiatriques supposés distincts. Par Michael Marshall

En 2018, le psychiatre Oleguer Plana-Ripoll s'est heurté à un fait déroutant concernant les troubles mentaux. Il savait que de nombreuses personnes souffraient de plusieurs maladies - anxiété et dépression, par exemple, ou schizophrénie et troubles bipolaires. Il a donc mis la main sur une base de données contenant les informations médicales d'environ 5,9 millions de citoyens danois.

Il a été stupéfait par ce qu'il a découvert. Chaque trouble mental prédisposait le patient à tous les autres troubles mentaux, quelle que soit la différence des symptômes¹. "Nous savions que la comorbidité était importante, mais nous ne nous attendions pas à trouver des associations pour toutes les paires", explique Plana-Ripoll, qui travaille à l'université d'Aarhus au Danemark.

L'étude aborde une question fondamentale qui préoccupe les chercheurs depuis plus d'un siècle. Quelles sont les racines de la maladie mentale ?

Dans l'espoir de trouver une réponse, les scientifiques ont accumulé une énorme quantité de données au cours de la dernière décennie, en étudiant les gènes, l'activité cérébrale et la neuroanatomie. Ils ont découvert que de nombreux gènes identiques sont à l'origine de troubles apparemment distincts, tels que la schizophrénie et l'autisme, et que des changements dans les systèmes de prise de décision du cerveau pourraient être impliqués dans de nombreuses affections.

Les chercheurs sont également en train de repenser radicalement les théories sur la façon dont notre cerveau se dérègle. L'idée selon laquelle les maladies mentales peuvent être classées dans des catégories distinctes et discrètes, telles que l'"anxiété" ou la "psychose", a été largement réfutée. Au contraire, les troubles se fondent les uns dans les autres et il n'existe pas de lignes de démarcation nettes, comme l'a clairement démontré l'étude de Plana-Ripoll.

Aujourd'hui, les chercheurs tentent de comprendre la biologie qui sous-tend ce spectre de psychopathologie.

Ils ont formulé quelques théories. Il existe peut-être plusieurs dimensions de la maladie mentale, de sorte que, selon les résultats obtenus pour chacune d'entre elles, une personne serait plus encline à souffrir de certains troubles que d'autres. Une autre idée, plus radicale, est qu'il existe un facteur unique qui rend les personnes sujettes aux maladies mentales en général : le trouble qu'elles développent est alors déterminé par d'autres facteurs. Les deux idées sont prises au sérieux, bien que le concept de dimensions multiples soit plus largement accepté par les chercheurs.

Les détails sont encore flous, mais la plupart des psychiatres s'accordent à dire qu'une chose est claire : l'ancien système consistant à classer les troubles mentaux dans des catégories précises ne fonctionne pas. Ils espèrent également qu'à long terme, le remplacement de ce cadre par un autre fondé sur la biologie débouchera sur de nouvelles drogues et de nouveaux traitements. Les chercheurs visent à révéler, par exemple, les gènes clés, les régions du cerveau et les processus neurologiques impliqués dans la psychopathologie, et à les cibler avec des thérapies. Bien qu'il faille un certain temps pour y parvenir, Steven Hyman, du Broad Institute of MIT and Harvard à Cambridge (Massachusetts), déclare : "Je suis optimiste à long terme si le domaine fait vraiment son travail".

Un florilège de troubles.

Le défi le plus immédiat est de savoir comment diagnostiquer les personnes. Depuis les années 1950, les psychiatres utilisent un ouvrage exhaustif appelé Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, qui en est actuellement à sa cinquième édition. Il répertorie tous les troubles reconnus, de l'autisme aux troubles obsessionnels compulsifs en passant par la dépression, l'anxiété et la schizophrénie. Chaque trouble est défini par des symptômes. L'hypothèse inhérente est que chaque trouble est distinct et survient pour des raisons différentes.

Cependant, avant même la publication du DSM-5 en 2013, de nombreux chercheurs affirmaient que cette approche était erronée. "N'importe quel clinicien aurait pu vous dire que les patients n'avaient pas lu le DSM et ne s'y conformaient pas", explique M. Hyman, qui a participé à la rédaction de la cinquième édition du manuel.

Peu de patients correspondent à un ensemble de critères précis. Au contraire, les personnes présentent souvent un mélange de symptômes liés à différents troubles. Même si une personne a reçu un diagnostic assez clair de dépression, elle présente souvent des symptômes d'un autre trouble, comme l'anxiété. "Si vous souffrez d'un trouble, vous avez beaucoup plus de chances d'en souffrir d'un autre", explique Ted Satterthwaite, neuropsychiatre à l'université de Pennsylvanie, à Philadelphie.

Cela implique que la façon dont les cliniciens ont divisé les troubles mentaux est erronée. Les psychiatres ont tenté de résoudre ce problème en divisant les troubles en sous-types de plus en plus fins. "Si l'on observe l'évolution du DSM au fil du temps, le livre devient de plus en plus épais", explique M. Satterthwaite. Mais le problème persiste : les sous-types reflètent encore mal l'ensemble des symptômes que présentent de nombreux patients.

C'est pourquoi l'Institut national américain de la santé mentale, le plus grand bailleur de fonds de la science de la santé mentale au monde, a modifié son mode de financement de la recherche. À partir de 2011, il a commencé à exiger davantage d'études sur les fondements biologiques des troubles, plutôt que sur leurs symptômes, dans le cadre d'un programme appelé "Research Domain Criteria" (critères de domaine de recherche). Depuis, la recherche sur les fondements biologiques de la psychopathologie a explosé, les études se concentrant notamment sur la génétique et la neuroanatomie. Mais si les chercheurs espéraient démystifier la psychopathologie, ils ont encore un long chemin à parcourir : la principale découverte a été la complexité de la psychopathologie.

Des clusters controversés.

D'un point de vue clinique, les preuves que les symptômes recoupent plusieurs troubles - ou que les personnes présentent souvent plus d'un trouble - n'ont fait que se renforcer. C'est pourquoi, bien que des symptômes individuels tels que les changements d'humeur ou les troubles du raisonnement puissent être diagnostiqués de manière fiable, il est difficile d'attribuer les patients à un diagnostic global tel que le "trouble bipolaire".

Même des troubles apparemment distincts sont liés. En 2008, la généticienne Angelica Ronald, qui travaillait alors à l'Institut de psychiatrie du King's College de Londres, et ses collègues ont découvert que l'autisme et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) se chevauchaient. "À l'époque, il n'était pas possible d'être diagnostiqué comme souffrant de ces deux troubles", explique Angelica Ronald, en raison d'une règle figurant dans une version antérieure du DSM. Mais elle et son équipe ont découvert que les caractéristiques de l'autisme et du TDAH étaient fortement corrélées et en partie sous contrôle génétique².

En outre, il semble y avoir des groupes de symptômes qui dépassent les limites des troubles. Une étude de 2018³ a examiné des personnes chez qui on avait diagnostiqué soit une dépression majeure, soit un trouble panique, soit un trouble de stress post-traumatique (PTSD). Les volontaires ont été évalués sur la base de leurs symptômes, de leurs performances cognitives et de leur activité cérébrale. Les chercheurs ont constaté que les participants se répartissaient en six groupes, caractérisés par des humeurs distinctes telles que la "tension" et la "mélancolie". Les groupes recoupent les trois catégories diagnostiques comme si elles n'existaient pas. Beaucoup s'accordent aujourd'hui à dire que les catégories diagnostiques sont erronées. La question qui se pose est la suivante : avec la biologie comme guide, à quoi devraient ressembler le diagnostic et le traitement psychiatriques ?

Dimensions multiples.

L'un des principaux modèles consiste à dire qu'il existe un certain nombre de traits neuropsychologiques ou "dimensions" qui varient d'une personne à l'autre. Chaque trait détermine notre susceptibilité à certains types de troubles. Par exemple, une personne peut être sujette à des troubles de l'humeur tels que l'anxiété, mais pas à des troubles de la pensée tels que la schizophrénie.

Cette approche est similaire à la façon dont les psychologues conçoivent la personnalité. Dans un modèle, cinq traits de personnalité, tels que le caractère consciencieux et le névrosisme, décrivent la plupart des variations de la personnalité humaine.

Certains psychiatres tentent déjà de réimaginer leur discipline en tenant compte des dimensions. Au début des années 2010, des pressions ont été exercées pour éliminer les catégories de troubles du DSM-5 au profit d'une approche "dimensionnelle" basée sur des symptômes individuels. Cette tentative a échoué, en partie parce que le financement des soins de santé et les soins aux patients ont été construits autour des catégories du DSM. Toutefois, d'autres catalogues de troubles ont évolué vers la dimensionnalité. En 2019, l'Assemblée mondiale de la santé a approuvé la dernière classification internationale des maladies (appelée CIM-11), dans laquelle certaines psychopathologies ont été décomposées en symptômes dimensionnels plutôt qu'en catégories.

Le défi posé par l'hypothèse de la dimensionnalité est évident : combien y a-t-il de dimensions et quelles sont-elles ? Satterthwaite parle d'un "très gros problème".

Une théorie populaire⁴, soutenue par de nombreuses études au cours de la dernière décennie, plaide en faveur de deux dimensions seulement. La première comprend tous les troubles "intériorisés", tels que la dépression, dont les symptômes primaires affectent l'état interne de la personne. Elle s'oppose aux troubles "extériorisés", tels que l'hyperactivité et le comportement antisocial, qui affectent la réaction d'une personne au monde. Si une personne a été diagnostiquée avec deux troubles ou plus, les études suggèrent qu'il s'agit probablement de la même catégorie.

Mais des études combinant de grandes quantités de données d'imagerie cérébrale avec l'apprentissage automatique ont abouti à des chiffres différents, même dans des études réalisées par le même laboratoire. L'année dernière, Satterthwaite et son groupe ont publié une étude⁵ portant sur 1 141 jeunes présentant des symptômes d'intériorisation et ont constaté qu'ils pouvaient être divisés en deux groupes sur la base de leur structure et de leur fonction cérébrale. En 2018, Satterthwaite a mené une étude similaire⁶ et a identifié quatre dimensions, chacune associée à un modèle distinct de connectivité cérébrale.

À terme, une future version du DSM pourrait comporter des chapitres consacrés à chaque dimension, explique M. Hyman. Ces chapitres pourraient énumérer les troubles qui se regroupent dans chaque dimension, ainsi que leurs symptômes et tout biomarqueur dérivé de la physiologie et de la génétique sous-jacentes. Deux personnes présentant des symptômes similaires mais des mutations ou des altérations neuroanatomiques différentes pourraient alors être diagnostiquées et traitées différemment.

Dans les gènes.

L'un des piliers de cette approche future est une meilleure compréhension de la génétique des maladies mentales. Au cours de la dernière décennie, les études sur la génétique psychopathologique sont devenues suffisamment importantes pour permettre de tirer des conclusions solides.

Ces études révèlent qu'aucun gène individuel ne contribue fortement au risque de psychopathologie ; au contraire, des centaines de gènes ont chacun un petit effet. Une étude de 2009⁷ a révélé que des milliers de variantes génétiques constituaient des facteurs de risque pour la schizophrénie. Nombre d'entre elles étaient également associées au trouble bipolaire, ce qui suggère que certains gènes contribuent aux deux troubles.

Cela ne veut pas dire que les mêmes gènes sont impliqués dans tous les troubles cérébraux, loin de là. Une équipe dirigée par le généticien Benjamin Neale du Massachusetts General Hospital de Boston et le psychiatre Aiden Corvin du Trinity College de Dublin a découvert en 2018 que les troubles neurologiques tels que l'épilepsie et la sclérose en plaques sont génétiquement distincts des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et la dépression⁸ (voir la "Carte mentale").

Ces études ont toutes porté sur des variantes communes, qui sont les plus faciles à détecter. Certaines études récentes se sont plutôt concentrées sur des variantes extrêmement rares, qui suggèrent des différences génétiques entre les troubles. Une étude portant sur plus de 12 000 personnes⁹ a révélé que les personnes atteintes de schizophrénie présentaient un taux anormalement élevé de mutations ultra-rare - et que celles-ci étaient souvent propres à un seul individu.

Le résultat est un véritable gâchis. Il est difficile de prédire quels sont les facteurs de risque qui s'appliquent à toutes les maladies. "Certains d'entre eux sont largement partagés par l'ensemble des psychopathologies", déclare Neale, "tandis que d'autres sont un peu plus spécifiques à une ou quelques formes de psychopathologie".

Le facteur p

Certains psychiatres ont avancé une hypothèse radicale qui, espèrent-ils, leur permettra de donner un sens à ce chaos. Si les troubles partagent des symptômes, ou cooccurrent, et si de nombreux gènes sont impliqués dans de multiples troubles, il existe peut-être un facteur unique qui prédispose les personnes à la psychopathologie.

Cette idée a été proposée pour la première fois en 2012 par Benjamin Lahey, spécialiste de la santé publique à l'université de Chicago, dans l'Illinois¹⁰. Lahey et ses collègues ont étudié les symptômes de 11 troubles. Ils ont utilisé des statistiques pour déterminer si le modèle pouvait être expliqué au mieux par trois dimensions distinctes, ou par ces trois dimensions combinées à une prédisposition "générale". Le modèle fonctionnait mieux si le facteur général était inclus.

L'année suivante, l'hypothèse a reçu plus de soutien - et un nom accrocheur - de la part des psychologues Avshalom Caspi et Terrie Moffitt de l'université Duke à Durham, en Caroline du Nord. Ils ont utilisé les données d'une étude à long terme portant sur 1 037 personnes et ont constaté que la plupart des variations des symptômes pouvaient être expliquées par un seul facteur¹¹.

Caspi et Moffitt ont appelé ce facteur le "facteur p". Depuis 2013, de nombreuses études ont reproduit leur principale découverte. Caspi et Moffitt ont clairement indiqué que le facteur p ne pouvait pas tout expliquer et n'ont fait aucune supposition quant à sa biologie sous-jacente, se contentant d'émettre l'hypothèse qu'un ensemble de gènes pourrait jouer un rôle de médiateur. D'autres ont proposé que le facteur p soit une prédisposition générale à la psychopathologie, mais que d'autres facteurs - expériences stressantes ou autres altérations génétiques - poussent une personne vers différents symptômes¹². Mais si ce facteur est réel, il a une implication surprenante : il pourrait y avoir une cible thérapeutique unique pour les troubles psychiatriques.

Certains indices laissent déjà penser que les traitements généralisés pourraient être aussi efficaces que les thérapies ciblées. Une étude réalisée en 2017¹³ a assigné au hasard des personnes souffrant de troubles anxieux, tels que le trouble panique ou le trouble obsessionnel-compulsif, à recevoir soit une thérapie pour leur trouble spécifique, soit une approche généralisée. Les deux thérapies se sont avérées aussi efficaces l'une que l'autre.

Trouver une base physiologique au facteur p serait la première étape vers des thérapies basées sur ce facteur, mais ce n'est que ces dernières années que les chercheurs en ont trouvé des indices dans les données génétiques et neuroanatomiques. Une étude¹⁴ sur la génétique de la psychopathologie dans une population britannique, par exemple, a identifié un "facteur génétique p" - un ensemble de gènes dont les variations contribuaient au risque de psychopathologie.

Dans le même temps, d'autres groupes ont cherché un changement neuroanatomique qui se produit dans de multiples psychopathologies. Les résultats sont intrigants, mais contradictoires.

Une étude¹⁵ portant sur six psychopathologies a révélé que la matière grise du cerveau diminuait dans trois régions impliquées dans le traitement des émotions : le cingulum antérieur dorsal, l'insula droite et l'insula gauche. Mais des études ultérieures menées par Adrienne Romer, psychologue clinicienne à la Harvard Medical School et à l'hôpital McLean de Belmont (Massachusetts), ont permis d'identifier un trio de régions totalement différent, dont le rôle consiste notamment à gérer les fonctions corporelles de base et les mouvements¹⁶ : le pons, le cervelet et une partie du cortex. Pour y voir plus clair, il faut peut-être se concentrer sur la fonction exécutive du cerveau : la capacité à réguler le comportement en planifiant, en prêtant attention et en résistant à la tentation, qui s'appuie sur de nombreuses régions du cerveau. Romer et Satterthwaite ont indépendamment constaté des perturbations des fonctions exécutives dans une série de psychopathologies^17,18 - le soupçon étant que ces perturbations pourraient être à l'origine du facteur p.

La plupart des scientifiques s'accordent à dire qu'il faut davantage de données, et nombre d'entre eux ne sont pas convaincus par des explications aussi simples. "Je suis un peu moins sûr que c'est ce qui va se passer", déclare Neale. Au niveau génétique au moins, dit-il, de nombreux troubles, tels que le PTSD et le trouble anxieux généralisé, restent mal compris.

Toutes ces hypothèses générales sont prématurées, selon Hyman. "Je pense que l'heure est à la recherche empirique plutôt qu'aux grandes théories."

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1 : Plana-Ripoll, O., Pedersen, C. B., Holtz, Y., Benros, M. E., Dalsgaard, S., De Jonge, P., ... & McGrath, J. J. (2019). Exploring comorbidity within mental disorders among a Danish national population. JAMA psychiatry, 76(3), 259-270.

2 : Ronald, A., Simonoff, E., Kuntsi, J., Asherson, P., & Plomin, R. (2008). Evidence for overlapping genetic influences on autistic and ADHD behaviours in a community twin sample. Journal of Child psychology and Psychiatry, 49(5), 535-542.

3 : Grisanzio, K. A., Goldstein-Piekarski, A. N., Wang, M. Y., Ahmed, A. P. R., Samara, Z., & Williams, L. M. (2018). Transdiagnostic symptom clusters and associations with brain, behavior, and daily function in mood, anxiety, and trauma disorders. JAMA psychiatry, 75(2), 201-209.

4 : Krueger, R. F., & Eaton, N. R. (2015). Transdiagnostic factors of mental disorders. World Psychiatry, 14(1), 27.

5 : Kaczkurkin, A. N., Sotiras, A., Baller, E. B., Barzilay, R., Calkins, M. E., Chand, G. B., ... & Satterthwaite, T. D. (2020). Neurostructural heterogeneity in youths with internalizing symptoms. Biological psychiatry, 87(5), 473-482.

6 : Xia, C. H., Ma, Z., Ciric, R., Gu, S., Betzel, R. F., Kaczkurkin, A. N., ... & Satterthwaite, T. D. (2018). Linked dimensions of psychopathology and connectivity in functional brain networks. Nature communications, 9(1), 3003.

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10 : Lahey, B. B., Applegate, B., Hakes, J. K., Zald, D. H., Hariri, A. R., & Rathouz, P. J. (2012). Is there a general factor of prevalent psychopathology during adulthood?. Journal of abnormal psychology, 121(4), 971.

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